感染后免疫变态反应「卫健委回应调整疫情策略」

1 活检结果：新冠肺炎患者体内免疫过度激活

2月18日，权威医学杂志《柳叶刀呼吸医学》在线发布了全球首份新冠肺炎（COVID-19）患者病理报告[1]。虽然患者已经死亡，但是样本是来自“活检”。病理结果发现，新型冠状病毒肺炎病理与SARS和MERS极其相似。

患者的双肺都有呼吸窘迫综合征（ARDS），双侧肺泡都有损伤，伴有细胞性的纤维黏液样渗出物。双肺可见间质单核炎性细胞浸润，以淋巴细胞为主。

对患者的外周血分析，发现CD4和CD8T细胞数量显著减少，但为超级活性状态。

这是什么意思呢？就是免疫T细胞过度激活。

本来是需要免疫系统来杀病毒的，但是过强的免疫功能，也会给正常组织造成伤害。

既怕免疫力不来，又怕它乱来！

前面有一篇文章，盘点过抗病毒治疗的进展。对于新冠肺炎来说，抗病毒只是第一步，解决抗病毒感染引起的免疫过激，是第二步。之前提到的羟氯喹，也是用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、干燥综合征等免疫性疾病药物，也有抑制免疫过激的功能，目前羟氯喹正在进行临床试验，尚不知道是否能显示出很好的治疗效果。

对于免疫过度激活，临床上常使用糖皮质激素来抑制。

2 糖皮质激素治疗：一个有争议的治疗

2月6日，国际权威医学期刊《柳叶刀》在线发表了一篇评论文章，认为目前并没有临床证据，可以支持糖皮质激素对肺损伤的治疗[2]。论文的通讯作者J Kenneth Baillie 也是世界卫生组织（WHO）2019-nCoV临床管理小组成员。

该论文指出，大部分急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征都是由宿主过激免疫反应所引起，虽然皮质类固醇可以抑制肺部炎症，但也会抑制清除病毒所需要的免疫反应。

对MERS重症患者的分析发现，使用皮质类固醇激素治疗的患者，没有明显提高生存率，但是病毒残存于呼吸道分泌物中的时间更长了。

在SARS患者中，过高剂量使用皮质类固醇，与精神疾病、病毒血症、糖尿病和血管坏死的出现相关。

在目前所报道的新冠肺炎的中，140例患者中有七名（5％）出现了感染性休克，对于这类患者，尽管疗效并不确定，但还是可以认为类固醇治疗是有用的。但需要指出的是，严重低氧血症者的呼吸衰竭性休克的原因，通常是有创通气期间的胸腔内压力升高，心脏供血因此受到阻碍，而非因为血管痉挛。如果出现的是这种情况，类固醇治疗不太可能带来益处。

对此，中国的一线医生也做出了回应[3]，认为上述研究中的数据，只是说明糖皮质激素“可能存在危害”，并不能确认出现了危害。相反，一项对SARS患者的回顾性分析发现，糖皮质激素的合理使用（低剂量、中等剂量），可以降低重症SARS患者的死亡率，并缩短住院时间，同时也不会导致继发感染和其他并发症[4]。

不过，糖皮质激素确实是一把双刃剑，大剂量糖皮质激素治疗新冠肺炎患者确实存在继发感染、远期并发症和排毒时间延长等风险。但是对于重症患者来说，如果不使用糖皮质激素，过激免疫反应所产生的大量炎性细胞因子，可以导致肺损伤，并造成疾病的快速进展。

所以在目前的情况下，使用糖皮质激素前需要仔细权衡利弊，只能是在重症患者中使用，而且要考虑使用中小剂量（≤0.5-1 mg/kg/d 甲泼尼龙或同等剂量）和短程（≤7日）。

在复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰提到的上海经验中，糖皮质激素的使用，是控制在3天之内。

3 IL-6R抗体，可以阻断细胞因子风暴吗？

在与免疫过激反应有关的细胞因子中，有一个值得特别注意：IL-6。在使用CAR-T免疫细胞治疗白血病的时候，因为大量的免疫T细胞进入患者体内抗癌，杀伤太强，患者也会经历“细胞因子风暴”。对付这个问题，临床上使用的是IL－6受体的抗体“托珠单抗”: IL-6要与其受体结合，才能发生功能，托珠单抗可以封闭IL-6受体，IL-6就无法发生功能。

为什么会想到使用托珠单抗来封闭IL-6的功能呢？

1999年，美国宾夕法尼亚大学进行了一个基因治疗的临床试验，但是试验失败了。由于基因治疗要使用病毒载体，患者体内的免疫系统被病毒载体诱导产生了“细胞因子风暴”，结果患者没有扛过去，当夜高烧，次日凌晨神志不清，4天之后去世。

因为这个失败的临床试验，所有基因治疗的临床研究都不得不停摆。临床试验停了，但是对致命的细胞因子风暴的研究没停。经过仔细分析，研究人员认为其中一个最为关键的细胞因子，是IL－6。

有时候，成功所需要的不一定是巨人的肩膀，而是失败所带来的认识。在10多年后，当CAR-T治疗再次出现细胞因子风暴的时候，宾大的研究者当然不会忘记之前的失败经验，确认了患者体内IL－6确实增加了，于是果断使用托珠单抗，阻断了IL－6与受体的结合，从而避免了致死性的免疫过激反应。

白血病患者的生命因此被挽救了，而输入患者体内的CAR-T免疫细胞，也成功将癌细胞清除。托珠单抗虽然不是CAR-T免疫细胞治疗的主角，但是如果没有托珠单抗，CAR-T免疫细胞治疗可能无法获得成功，也许会重蹈10多年前基因治疗的覆辙。

4 托珠单抗治疗重症新冠肺炎，可能吗？

对新冠患者的血液分析，确实看到有很多细胞因子的水平增加了。

在最早收治于金银潭医院的41个患者中，部分进入ICU的患者有比较高的IL-6水平，整体上ICU患者IL-6水平也明显高于健康人，但是与非ICU患者没有显著差别[5]。

图：新冠患者体内IL-6水平（图片来自文献[5]）

一份对123名中度和重症患者的研究发现，中度患者IL-6水平为13.41pg/ml，重症患者明显增高，为37.77 pg/ml [6]。虽然统计上显著，但是绝对值差距并不大。

还有一份研究，纳入了40例确诊病例，其中有27例轻型 （67.5%），13例重型(32.5%)，对这些患者的免疫细胞丰度和细胞因子血清水平进行了动力学的研究。结果发现，血清中的细胞因子，在轻型患者中波动很小，但是在重型患者中波动比较大。与轻型患者相比，重型患者组IL-6水平都在比较高的水平波动，但在发病16天后，重型患者组IL-6水平开始下降 ［7］。

图：新冠患者体内IL-6水平的波动（图片来自文献[7]）

所以，采样的时间点，可能影响对IL-6水平的判断。

中国科大魏海明团队的研究发现，新冠肺炎患者中的GM－CSFT细胞和炎症性CD14 CD16 单核细胞是导致肺损伤的病因。CD14 CD16 单核细胞表达大量的IL-6，如果使用托珠单抗阻断IL-6，就可以避免肺损伤[8]。

基于这个思路，魏海明团队和安徽省立医院的徐晓玲团队合作开展了临床研究，使用托珠单抗对重症患者进行治疗。

5 托珠单抗的治疗效果如何？

这项临床研究，登记在据中国临床试验注册中心数据库，注册号：ChiCTR2000029765。这是一项针对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究。

在探索性的临床研究中，有11例重症、危重症新冠肺炎患者，其中有重症9例，危重症2例，在治疗前均有两肺弥漫性病变，并持续发热（平均约8天）。注射一针托珠单抗之后，9人体温降至正常，其余两人在第二针后体温也恢复正常。所有患者呼吸功能氧合指数均有不同程度的改善；4例患者肺部CT病灶吸收好转。在治疗两周之后，第一批11例重症、危重症患者已有10例出院。

托珠单抗是一个类风湿性关节炎（RA）药物，作为治疗药物，类风湿性关节炎患者需要长期使用托珠单抗，有心血管疾病的风险。但是作为新冠肺炎的治疗，患者只需要注射一次或者两次托珠单抗，相对来说风险很少。

目前接受托珠单抗的患者已经有30多例，据魏海明教授介绍，需要在发现IL-6升高之后，就及时使用托珠单抗治疗，治疗后的患者均有好转。在托珠单抗治疗之后，患者体内IL-6还是会保持很高的水平，但是因为受体被封闭住了，这些“无家可归”的IL-6并不会引起太大问题，患者的体温会很快恢复正常。

托珠单抗的临床试验，最早在安徽合肥进行。截至2月24日，安徽省已经无危重症病例了。因为托珠单抗试验是一个多中心的临床试验，目前临床团队已经开赴武汉前线。

从现在的数据来看，新冠肺炎有80%的患者都是轻中度症状，只有20%的为重症、危重症。但是，在危重症患者中，3周内死亡率可以达到60%。

谁能解决危重症患者的问题，谁就是人民的希望。

希望临床试验能证明托珠单抗的治疗效果。

参考文献：

1. Xu, Z., et al., Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratorydistress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine.

2. Russell, C.D., J.E. Millar, and J.K. Baillie, Clinicalevidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury.The Lancet, 2020. 395(10223): p.473-475.

3. Shang, L., et al., On the use of corticosteroidsfor 2019-nCoV pneumonia. The Lancet.

4. Chen,R.-c., et al., Treatment of Severe AcuteRespiratory Syndrome With Glucosteroids: The Guangzhou Experience. Chest,2006. 129(6): p. 1441-1452.

5. Huang, C., et al., Clinical features of patientsinfected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020.

6. Wan, S., et al., Characteristics of lymphocytesubsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with2019 novel coronavirus pneumonia (NCP).medRxiv, 2020: p.2020.02.10.20021832.

7. Liu, J., et al., Longitudinalcharacteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheralblood of SARS-CoV-2 infected patients.medRxiv, 2020: p.2020.02.16.20023671.

8. Zhou,Y., et al., Aberrant pathogenic GM-CSF T cells and inflammatory CD14 CD16monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus.bioRxiv, 2020: p. 2020.02.12.945576.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。仅提供科普知识，具体诊断和治疗方案，请相信正规三甲专科医院的医生。）